近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永研究員課題組報道了一種新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解劑，可用于治療急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）。相關(guān)成果近日以“Discovery of Highly Potent and Efficient CBP/p300 Degraders with Strong In Vivo Antitumor Activity”為題發(fā)表在美國化學(xué)會（ACS）Journal of Medicinal Chemistry上。

AML是常見的血液惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。AML患者的五年總生存率低于40%，而且發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。因此，臨床上亟需開展基于新靶標(biāo)、新機制的抗AML藥物研究。

環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）結(jié)合蛋白（CREBBP，CBP）及其高度同源的腺病毒EA1結(jié)合蛋白（EP300，p300）作為轉(zhuǎn)錄共激活因子與AML的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近20多年來，許多CBP/p300小分子抑制劑被報道。其中，CellCentric公司開發(fā)的CCS1477率先進(jìn)入臨床1/2期研究，用于白血病、前列腺癌等癌癥的治療。然而，目前還沒有相關(guān)藥物上市。

許永團(tuán)隊長期致力于CBP/p300小分子抑制劑的研究，并獲得了系統(tǒng)性的研究成果（Eur.?J.?Med.?Chem.?2018；Acta Pharmacol.?Sin.?2019；J. Med. Chem.?2022；Bioorg. Chem.?2024）。然而，CBP/p300小分子抑制劑會面臨兩個問題：（1）化合物長期暴露會導(dǎo)致耐藥；（2）化合物單獨靶向CBP/p300的HAT或BRD域可能無法完全消除其功能。因此，迫切需要一種新的策略，以獲得更有效的治療。

蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）是一種利用小分子來調(diào)節(jié)蛋白水平的靶向蛋白降解技術(shù)。PROTAC分子可以誘導(dǎo)靶蛋白與E3連接酶相互靠近并，使靶蛋白被泛素化，之后被蛋白酶體降解。在本研究中，我們選擇CCS1477作為CBP/p300的配體，沙利度胺作為E3連接酶CRBN的配體，設(shè)計合成了系列CBP/p300 PROTAC分子（圖1）。

通過系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究和生物活性評價，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了兩個高活性的具有雙芳香環(huán)Linker的CBP/p300降解劑XYD190和XYD198（圖2）。這兩個降解劑可有效抑制AML細(xì)胞系MV4;11的增殖（IC50分別為1.8 nM和0.9 nM），并以CRBN和蛋白酶體依賴的方式高效地降解CBP和p300蛋白（DC50?< 2?nM）（圖2）。蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，XYD190和XYD198可有效下調(diào)CBP/p300蛋白，并且對其它溴結(jié)構(gòu)域家族和分子膠底物的蛋白水平無明顯影響。在MV4;11異種抑制瘤模型中，XYD190和XYD198可顯著抑制腫瘤的生長（TGI分別為88%和93%）（圖2）。本研究為AML的治療提供了一種采用新的作用機制的更優(yōu)的候選藥物。

廣州健康院許永研究員和張巖副研究員為共同通訊作者，許永課題組博士研究生胡建康、碩士研究生徐鴻瑞和博士研究生吳天幫為本論文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金，廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目，廣州市科技計劃項目，廣東省“一帶一路”聯(lián)合實驗室基金，中科院STS項目，中國博士后科學(xué)基金，廣東省博士后專項的支持。

論文鏈接

圖1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解劑的設(shè)計策略

圖2. XYD190和XYD198的結(jié)構(gòu)及活性數(shù)據(jù)