2024年12月30日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院合作在Nature Communications在線發(fā)表了題為 “Reconstitution of Pluripotency from Mouse Fibroblast through SALL4 Overexpression” 的研究論文。本研究開(kāi)發(fā)了一套基于SALL4單因子的體細(xì)胞重編程方法，成功將小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）重編程為iPSCs。

自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）技術(shù)誕生以來(lái)，研究者們持續(xù)探索，相繼開(kāi)發(fā)出了效率更高、時(shí)間更短及安全性更優(yōu)的誘導(dǎo)方法。轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過(guò)程中展現(xiàn)出較高的誘導(dǎo)效率與速度，其中，OCT4被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)iPSCs誘導(dǎo)所需的核心重編程因子。然而，除了OCT4之外，其他因子能否單獨(dú)介導(dǎo)體細(xì)胞重編程，這一問(wèn)題至今尚不明確。隨著重編程方法的改進(jìn)，許多新型轉(zhuǎn)錄因子組合相繼被報(bào)道，其中SALL4被報(bào)道具有重要功能，是一個(gè)潛在的能夠單獨(dú)誘導(dǎo)體細(xì)胞向iPSCs重編程的因子。

在該項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)篩選可促進(jìn)SALL4介導(dǎo)體細(xì)胞重編程的化合物，建立了一種具備更高效率與穩(wěn)定性的單因子誘導(dǎo)方法。此后，作者深入研究了SALL4介導(dǎo)體細(xì)胞重編程過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄組、染色質(zhì)可及性動(dòng)態(tài)變化以及DNA結(jié)合位點(diǎn)特征，發(fā)現(xiàn)了多種新型重編程促進(jìn)因子。此外，進(jìn)一步探索了SALL4和OCT4協(xié)同提高重編程效率的機(jī)制，揭示出這兩種轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)對(duì)重編程促進(jìn)基因和抑制基因的雙重調(diào)控，有效地提高了重編程效率。本研究成功構(gòu)建了一種全新的單因子介導(dǎo)小鼠體細(xì)胞重編程的方法，并揭示了SALL4和OCT4在重編程過(guò)程中協(xié)同作用的部分內(nèi)在機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了SALL4在此過(guò)程的作用及重要性，為深入理解細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的復(fù)雜機(jī)制提供了新視角。

中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉晶課題組科研助理肖立展、碩士畢業(yè)生黃子芬和武子軒為本論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉晶研究員、助理研究員王魯勤及廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院廖寶劍教授為通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目、香港@InnoHK項(xiàng)目及廣州健康院自主部署項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接

SALL4單因子誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程及SALL4與OCT4協(xié)同促進(jìn)重編程機(jī)制模式圖